蔗糖八硫酸酯X鹽的應用綜述

蔗糖八硫酸酯X鹽是一種伊立替康脂質體專用輔料，蔗糖八硫酸酯X鹽，為白色固體粉末。英文名：Sucrose octasulfate X， 分子式：C12H14X8O35S8。目前國內已有艾偉拓公司的蔗糖八硫酸酯鈉和蔗糖八硫酸酯鉀上市。該化合物的鋁鹽，也就是硫糖鋁，早期一直應用在治療潰瘍為主的藥物中。隨著鹽酸伊立替康脂質體Onivyde在美國于2015年獲批上市，讓臺灣智擎公司一舉成名。同時也給我們帶來了一個新的脂質體輔料——蔗糖八硫酸酯X鹽。使用蔗糖八硫酸鹽使得伊立替康在水相中呈膠凝狀或沉淀而被穩定包載。這使蔗糖八硫酸酯X鹽的應用更加受到重視。有文獻報道蔗糖八硫酸酯銅鹽和銀鹽具有很好的抗菌消炎作用。本文對蔗糖八硫酸酯X鹽的應用進行介紹。

1、 作為脂質體制劑的輔料應用

中國臺灣智擎公司研制的伊立替康脂質體Onivyde?，采用蔗糖八硫酸鹽梯度載藥，使得伊立替康在弱酸性內水相中以沉淀形式被穩定包載。FDA授予其優先審批及孤兒藥資格并于2015年批準其上市，隨后于2016年獲歐盟批準上市，Onivyde? 所用磷脂輔料DSPC、膽固醇、DSPE-mPEG2000以及蔗糖八硫酸酯鹽，中國艾偉拓公司均完成/計劃完成CDE和DMF登記。有實驗表明使用蔗糖八硫酸酯X鹽載藥，藥物治療指數、生物利用度、釋放及藥時曲線等體內行為都有改善，因此Onivyde?選擇其作為梯度載藥方法。

除臺灣智擎公司研制的伊立替康脂質體Onivyde?，采用蔗糖八硫酸鹽梯度載藥外，國內也有一些采用蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制備脂質體的文獻報道。舉例如下：

黃微崴等以蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制備重酒石酸長春瑞濱脂質體，以陽離子交換樹脂分離脂質體與游離藥物，包封率高達95%，粒徑為129.5nm。

王棟海等采用蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制備酒石酸長春瑞濱脂質體，并考察了聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG2000-DSPE）的量對腫瘤抑制的影響。結果表明，3種處方脂質體的體外特性基本一致，且4℃條件下放置6個月，各樣品主要質量指標均未發生顯著變化；以酒石酸長春瑞濱注射液為對照， 3種脂質體對裸鼠SW620移植瘤的生長抑制結果表明，PEG2000-DSPE含量由高至低的各脂質體組抑瘤率分別為52.8%、72.1%和61.8%，酒石酸長春瑞濱注射液組抑瘤率僅47%。

王永軍等人發明了鹽酸伊立替康和鹽酸阿霉素共載脂質體及其制備方法，該脂質體包括以下組分：藥物，磷脂，膽固醇，蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽和緩沖劑。該法制備脂質體包封率和載藥量均有提高，可共遞送兩種藥物，使得藥物到達腫瘤部位時仍保持協同比例，達到增效，減毒的目的。

吳剛等人，建立體外釋放測定方法，考察了兩種方法制備的鹽酸伊立替康脂質體的體外釋藥特性，結果表明以蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制備的伊立替康脂質體較以硫酸銨梯度法制備的伊立替康脂質體體外釋放行為存在明顯差異，前者改善了藥物的滯留。

2、作為藥物使用

蔗糖八硫酸酯的很多鹽類具有生理活性。我們熟悉的硫糖鋁就是蔗糖八硫酸酯的堿式鋁鹽，是一種胃黏膜保護劑，具有保護潰瘍面，促進潰瘍愈合的作用。同時，蔗糖硫酸酯鋁能吸附胃蛋白酶，抑制該酶分解蛋白質。另有報道蔗糖八硫酸酯鋁可作為皮膚調理劑。蔗糖八硫酸酯銅鹽和銀鹽可制成外用軟膏，具有很好的抗菌消炎作用。

例如陳爽等以蔗糖為主要原料，通過硫酸酯化、中和及銀離子交換，制備得到蔗糖八硫酸酯銀，并以其為基本抗菌材料制成蔗糖八硫酸酯銀軟膏。動物實驗表明，該軟膏具有很好的促進受損皮膚愈合作用；同時，對大鼠和家兔正常及破損皮膚均無任何刺激性和過敏性反應，是一種優良的無毒害色環保醫用抗菌消炎外用軟膏。楊雷，以蔗糖為原料，設計合成了三種以蔗糖硫酸酯為載體，分別含有銀、銅或銀與銅離子的復合抗菌劑，革蘭氏菌抑制活性試驗表明其對金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌和普通變形桿菌均具有良好的抑制活性，抑制作用明顯優于市售的抗菌藥品磺胺嘧啶銀。此外，將此三種蔗糖硫酸酯金屬鹽與洗衣液、洗潔精等洗化用品復配，生產的洗滌產品具有更高抗菌能力；制備的新型抗菌消炎外用軟膏具有促進破損皮膚及燙傷皮膚愈合功效。

3、非藥學應用

蔗糖八硫酸酯的鹽類在防治牙科疾病，填充皺紋的化妝品和預防尿布疹功能也有應用。詳見下面文獻報道。

張子劍發明了一種含有蔗糖八硫酸酯的具有預防尿布疹功能的紡粘無紡布。紡粘無紡布具備的預防尿布疹的功能，是經特種整理劑和整理方法而實現的，其整理劑配方如下：鯨蠟硬脂醇醚20，雙癸基二甲基氯化銨，月桂醇聚氧乙烯醚9，蔗糖八硫酸酯，紅沒藥醇，戊二醇， 1,3丙二醇，去離子水等。

丹尼爾·巴-沙羅姆等人發現將硫酸化糖類化合物或其鹽或復合物，尤其是多硫酸化的或過硫酸化的糖類化合物，如蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽或蔗糖八硫酸酯的鈉鹽和/或鉀鹽用作局部制劑中可用于防治牙齒或牙齒支撐組織的疾患，尤其是防治炎癥和與牙斑有關的癥狀。

埃斯特爾·皮龍等人，發明了包含至少一種任選交聯的透明質酸或其一種鹽，以及至少一種蔗糖八硫酸酯水溶性鹽的組合物，可用作填充皺紋或配制化妝品。

以上為蔗糖八硫酸酯X鹽的應用介紹。作為脂質體新型輔料，蔗糖八硫酸酯鈉和蔗糖八硫酸酯鉀應用會越來越多，其應用也會越來越廣泛。